慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种存在高度异质性的成熟B细胞克隆性疾病，以成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特点，好发于中老年人群。近年来，新兴治疗手段为疾病治疗提供了更多可能性。本文将分享一例高龄具有较多合并症的CLL患者如何在不耐受的情况下，获得新生机。整理如下以期为临床提供更多借鉴。（点评专家：新乡市中心医院展新荣教授，病例分享：新乡市中心医院张彦平主治医师） 展新荣 主任医师 新乡市中心医院血液科主任 河南省医学会血液病专业委员会委员 河南省医师协会血液病分会常委会委员 河南省实验血液学会委员 河南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 河南省老年血液病专业委员会常务委员 河南省生命关怀协会多发性骨髓瘤联盟副主任委员 河南省生命关怀协会淋巴瘤联盟副主任委员 中国生命关怀协会河南省慢粒联盟副主任委员 中国肿瘤防治联盟河南省血液系统肿瘤专业委员会委员 张彦平 主治医师 新乡市中心医院血液科主任 患者84岁女性，于2018年12月就诊。 主诉：咳嗽、咳痰、胸闷1月，加重伴咯血1天。 现病史：患者1月前因“咳嗽、咳痰伴胸闷”接受抗感染治疗效果差，病情逐渐加重，查血常规示：白细胞 424.83×109/L，淋巴细胞百分比96.50%，中性粒细胞百分比1.2%，中性粒细胞5.1×109/L，红细胞2.63×1012/L，血红蛋白43 g/L，血小板19×109/L；考虑白血病可能。 既往史、个人史及家族史：高血压、冠心病、肺心病、房颤等病史多年，余无特殊。 体格检查：神志清，精神差。口唇紫绀，口腔可见血泡，牙龈出血。颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，全身多处皮肤可见出血点、瘀斑。心率128次/分，律绝对不齐，第一心音强弱不等，脉搏短促。双肺可闻及干湿性罗音。脾肋下2指可触及。双下肢水肿。 辅助检查 血液检查：生化提示LDH明显升高；凝血四项及输血前八项检查正常。 腹部彩超：脾大。 浅表淋巴结彩超：颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大。 胸部CT：肺内炎性改变，肺间质改变，两侧胸腔积液，纵隔、腋窝、腹腔淋巴结肿大。 外周血流式：可见成熟B淋巴细胞占总细胞数约97.2%，免疫表型为CD34-、CD19+、CD20+部分，CD5+部分，CD10-、CD23+部分，FM7-、CD200+、CD22+少量，cIgM-、CD38占淋巴细胞总数约0.10%；提示慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）免疫表型。 基因检测：RB1（13q14）基因缺失。 临床诊断
慢性淋巴细胞白血病（Rai Ⅳ期， Binet C期）、高血压病3级（极高危）、心力衰竭、肺部重症感染、房颤、冠心病
第一阶段治疗：因患者为高龄患者，并发症比较多，所以给予每周一次小剂量利妥昔单抗联合COP方案化疗，加强抗感染及对症支持治疗，1月后患者基本脱离输血输板状态，血常规示白细胞14.34×109/L，淋巴细胞百分比46.3%，中性粒细胞百分比31.3%，红细胞2.73×1012/L，血红蛋白80 g/L，血小板32×109/L，胸部CT结果示肺部感染及胸腔积液较前明显好转，查阅文献后于2019年3月至2020年12月期间接受伊布替尼维持治疗，治疗期间患者生活质量明显改善，未出现治疗相关不良反应。
第二阶段治疗：2020年12月患者因肺部重症感染、心力衰竭入院，入院血常规示白细胞40.47×109/L，淋巴细胞百分比66.3%，中性粒细胞百分比31.3%，红细胞3.73×1012/L，血红蛋白111 g/L，血小板292×109/L。流式细胞术可见约72.8%的CD5少部分阳性、CD10阴性成熟B淋巴细胞，且伴免疫表型明显异常。予对症治疗后，调整为泽布替尼治疗至今，患者生活质量较好。近期复查血常规结果示白细胞7.48×109/L，淋巴细胞百分比17.6%，中性粒细胞百分比72%，红细胞5.06×1012/L，血红蛋白148 g/L，血小板200×109/L。患者精神症状也较前有所好转，服药10月余未见不良反应发生，生活质量明显提高。
该高龄患者合并冠心病、肺心病、心房纤颤等基础疾病，确诊为慢性淋巴细胞白血病后一线应用了RCHOP方案化疗及伊布替尼治疗，达到血液学完全缓解，至2020年12月因伊布替尼不耐受调整为泽布替尼治疗至今，仍维持血液学完全缓解，药物耐受性较好。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴造血系统恶性疾病。CLL虽属于惰性白血病，但其临床预后呈明显异质性，具有高危因素患者临床进展快、易复发耐药，且生存期短。此外，CLL好发于中老年人群，更是给疾病的诊治带来了一定挑战。近年来，随着BTK抑制剂治疗CLL临床数据的不断积累，CLL治疗已逐渐进入“无化疗”时代。由我国自主研发、进行了结构优化改造的新一代BTK抑制剂泽布替尼，能完全且精准地抑制BTK靶点，减少脱靶效应，为治疗的安全性带来更多保障。
本病例患者确诊时已为84岁高龄，合并房颤、冠心病、肺心病、高血压等多种慢性基础疾病，在选择有效治疗方案的同时，治疗耐受性、安全性无疑是非常重要的考虑因素。患者初始应用常规免疫化疗后，根据指南推荐选择BTK抑制剂伊布替尼进行维持治疗，疗效较好，生活质量也得到了明显改善，但遗憾的是，患者后续仍因肺部重症感染、心力衰竭等情况无法耐受治疗出现新的治疗困境。
如前文所述，结构优化的新一代BTK抑制剂泽布替尼能够更加精准地抑制BTK靶点。泽布替尼与伊布替尼治疗复发/难治性（R/R）CLL/SLL的全球头对头III期临床研究（ALPINE研究）显示，中位随访15个月时，泽布替尼组客观缓解率（ORR）高于伊布替尼组（78.3% vs 62.5%，P=0.0006），其中泽布替尼组del17p患者ORR高于伊布替尼近30%。12个月无进展生存（PFS）率显示出有利于泽布替尼获益的趋势（94.9% vs 84.0%，P=0.0007），且泽布替尼组具有更低的心房颤动或扑动、大出血、≥3级感染等不良事件（AE）风险，其导致停药的AE发生率也更低（7.8% vs 13.0%）。在更早期的BGB-3111-215研究中，纳入了66例既往伊布替尼/acalabrutinib不耐受的R/R NHL患者，结果显示伊布替尼不耐受患者转为泽布替尼后，75%的不良事件未再发生，50%患者疗效得到更深缓解。正是基于泽布替尼的安全性优势，我们才有信心在本例患者出现伊布替尼不耐受的状态下，挑战选择泽布替尼治疗，也正如我们所期待的，患者在调整为泽布替尼后耐受性良好，不仅如此，截至发稿，患者仍在持续获益。
本病例的诊疗经过也从临床实践的角度再次验证了泽布替尼对于CLL患者的治疗地位。同样值得一提的是，泽布替尼已顺利进入医保药品目录，其价格优势可帮助患者减轻长期用药的经济负担，可谓一举多得。期待泽布替尼能够在后期的临床实践中积累循证医学证据，造福更多淋巴瘤患者！
来源 ：中国医学论坛报今日肿瘤
